Дарий не стал ждать полного разгрома своего войска, видя поражение правого крыла. Тем более, что заметив колесницу Дария, Александр со своими людьми бросился вперед, стремясь захватить персидского царя. Брат Дария Оксатр, начальник придворной конницы, ринулся на защиту. Начался жестокий бой. Сам Александр был ранен в ногу (как утверждают, самим персидским царем). В этот момент возникла опасность, что лошади колесницы Дария понесут ее прямо на вражеских воинов. Дарий, забыв о церемониале, сам ухватился за поводья. Кто-то из телохранителей нашел для него легкую колесницу. Царь пересел в нее и бежал с поля боя. Колесница несла его достаточно быстро, пока он отступал по равнине. Но как только дорога увела его в горное ущелье, персидский царь бросил колесницу и пересел верхом на лошадь. Вместе с колесницей он бросил все свои царские регалии, по которым его можно было узнать. Все они вместе с его щитом и луком достались Александру. Сумерки сохранили персидского царя от неустанного преследования Александра.
Древние историки говорят, что при Иссе погибло 100 тысяч пехотинцев Дария и 10 тысяч кавалеристов. Если это так, то, очевидно, что большая часть из них погибла во время бегства, последовавшего после боя, -ситуация нетипичная для древних войн. Отмечается, что Александр в ходе сражения сознательно отказался от преследования врага (бегущего Дария), чтобы помочь находившейся в трудном положении македонской фаланге. Однако после победы было еще достаточно светло, чтобы устроить многочасовое преследование отступавших.
Македонская армия быстро заняла персидский лагерь. Прибывший сюда около полуночи Александр только приступил к ужину, как услышал плач и причитания в одном из соседних шатров. Он послал человека выяснить, что происходит. Оказалось, что один из евнухов Дария, увидев его колесницу и регалии, решил, что царь погиб, и теперь мать, жена и дети царя оплакивали своего повелителя. Александр поспешил их утешить. Он также сообщил, что воюет с Дарием не из личной вражды, а «ради независимости Азии» и что их титулы, статус и положенное содержание родственников царя будут сохранены. Вместе с семьей Дария были захвачены некоторые другие благородные персидские дамы, прибывшие их посетить.
О постоянной нехватке средств македонцы могли больше не вспоминать. Арри-ан как-то между прочим сообщает, что в персидском лагере было взято «не более чем 3000 талантов». И действительно, эта огромная сумма бледнеет по сравнению с той, которая ждала победителей, когда они заняли персидскую штаб-квартиру в Дамаске. Один талант составил 6000 драхм, и восемьюдесятью годами раньше одна драхма была высокой ежедневной нормой платы для афинского морского гребца. Казна, взятая при Иссе, вероятно, нужна была Дарию лишь для текущих выплат своему войску в ожидавшейся кампании.
Александр, проявляя рыцарскую галантность по отношению к персидским дамам, взял их под свою опеку. Несмотря на ранение ноги Александр занялся организацией почетных похорон убитых и посетил всех своих раненых воинов. Для каждого раненого он находил слова утешения и поздравления, а тем, кто заслужил, немедленно раздавал почести и награды. Тем временем Дарий продолжал свое бегство на восток. К нему присоединились другие беглецы общей численностью около 4000. Их главным намерением бьшо как можно скорее оказаться с Александром по разные берега реки Евфрат.
Приблизительно 8000 греческих солдат, служивших наемниками у Дария, бежали на запад. Достигнув финикийского побережья в Триполи возле Ливанских гор, они сели на суда, которые до этого доставили их сюда с Лесбоса. Остальные, ненужные им корабли, бежавшие греки подожгли, чтобы преследователи не могли использовать их в погоне за беглецами. Некоторые из этих греков направились в Египет через Кипр, а другие, вероятно, пошли на службу к царю Спарты Агису (Agis), который выступал против «общегреческой» войны Александра. Несколько высокопоставленных персов, более смелых и решительных, чем Дарий, было убито в сражении. Некоторые из них были офицерами, сумевшими уйти из-под удара македонцев при Гранике.
Блестящая победа при Иссе имела для македонцев не только важное стратегическое значение, поскольку доступ в другие районы Азии бьш теперь для них свободен, но, по-видимому, и оказала огромное влияние на дальнейшие планы Александра. Судя по всему, именно тогда он по-настоящему задумался о завоевании всей Персидской державы.
Кровопролитное сражение длилось всего несколько часов. Ар-риан, несмотря на подробное описание удара наемников в правый фланг фаланги, не дает точных данных о количестве македонских потерь. Другие авторы во многих вопросах соглашаются с описаниями Арриана в плане числа убитых персов, но сильно разнятся, называя потери Александра. Похоже, что победоносная армия потеряла убитыми всего несколько сотен воинов.
