Александр со своей армией расположился лагерем в Маллусе (Mallus) в Киликии, намереваясь двигаться в Сирию по береговому дефиле в направлении маленького портового города Исс (Issus), который уже занял передовой разведывательный отряд под командованием Пармениона. Временная остановка была обусловлена относительно большим числом больных и раненых, которые тормозили перемещения македонской армии (все-таки отряд Арзамеса оказал посильное сопротивление, и легкая победа не означала отсутствие потерь). Больных и раненых Александр перевел в обоз, который должен был без спешки следовать за основным войском. После этого македонцы решительно выступили в сторону Сирии по береговой полосе, отделявшей горы от моря, через узость, носившую в древности наименование Сирийские ворота. Она находилась невдалеке от современного Искандеруна.
Возможно, что этот быстрый марш проходил ночью (так же македонская армия преодолела весьма невыгодные в позиционном плане Киликийские ворота). В отличие от гор Таурус теперь через узости прохода Александр провел не конную мобильную группу, а всю армию. Дарий не верил в возможность такого маневра: привыкнув оперировать огромной малоподвижной армией, он полагал, что так же, как в Киликии, Александр прошел через Сирийские ворота со своей кавалерией, а пехота и обоз все еще находятся в Маллусе. Решив так, персидский главнокомандующий принял смелое тактическое решение: в темповом марше через горы он с армией решил обойти Александра и спуститься с гор в районе Исса. Тем самым он разрезал армию македонских захватчиков пополам, отрезая македонскому царю все возможности к отступлению. Дарий воспользовался горным маршрутом по долинам восточнее горного массива Аманус (Amanus). Его маневр, однако, имел тот недостаток, что теперь персидская армия попала в неудобные для сражения узкие горные долины, на которых было практически невозможно развернуть широкий строй и в полной мере реализовать свое численное превосходство. В этом плане горные дефиле Вильно отличались от равнин Сирии.
Получив сведения о персидском маневре, Александр был в немалой степени удивлен. Он даже не поверил разведчикам и направил в район Исса одну из трирем, чтобы с моря наблюдать персидскую армию и подтвердить сообщение. Но факт оставался фактом: персы были у него в тылу. Большей удачи македонский царь не мог себе пожелать: вместо перспективы сражения на равнине против численно превосходящего противника у него появилась возможность дать бой в горных теснинах. С другой стороны, Дарий, вероятно, вскоре разочаровался в своем маневре. Когда он спустился от гор возле Исса, то нашел там лишь македонский медицинский обоз.
Персы устроили расправу над больными и ранеными македонцами. Дабы последние никогда больше не могли выступить против персов всем им отрубили правые руки, это же касалось рабов, возничих и медицинского персонала. После расправы Дарий развернул свою армию и бросился вдогонку за Александром по узкой прибрежной полосе.
Тем временем Александр со всей своей армией повернул назад и теперь шел на север, намереваясь не выпускать персидское войско на равнину. Дарий, возможно, все еще считал, что Александр попробует «ускользнуть и бежать», а потому двигал свою армию на юг от Исса, перекрывая македонцам путь к отступлению. Когда две эти великие армии встретились, их разделяла река Пинар (Pinarus) с неглубоким руслом, по которому в это время тек обмелевший поток, по сути – ручей. Александр подходил с юга, а Дарий – с севера.
Внешне диспозиция была очень похожа на расположение армий при Гранике. Но заметим, что река Граник была раздута весенним паводком, а Пинар (или Пинара) поздней осенью обмелел и никакой серьезной преграды для войск не представлял. Так что на этот раз поле боя было совсем иным. Александр сразу подготовился к осуществлению стандартного македонского маневра с эффективной координацией действий пехотного центра и фланговых ударов конницы. И пока он медленно с постоянной разведкой двигался на север, перестраивая свои войска. Уже на подходах к полю боя македонцы развернулись в полубоевой строй, из которого без особого труда могли перестроиться в соответствии с намеченным планом. Персы никак не могли застать их врасплох.