Третье поколения новых Ходзе представлял Ходзё Удзиясу. Он считается наиболее искусным из пяти представителейклана Ходзё. Когда Уэсуги Томосада узнал о смерти Удзицуны он попытался отбить замок Эдо. В 1545 году Томосада заключил союз с Асикагой Харуудзи и выступил к замку Кавагоэ, который удерживал брат Удзиясу Ходзёе Цунанари.
Гарнизон Цунанари насчитывал всего около 3000 человек, тогда как ему приходилось действовать против 85-тысячной армии. Ходзё Удзиясу выступил на помощь, имея 8000 человек. При этом он выслал вперед гонцов, которые должны были предупредить брата о том, что помощь близка. Так как армия Удзинасу также была крохотной по сравнению с войском противника, тот решил провести ночную атаку. План сработал превосходно и, несмотря на восьмикратное численное превосходство противника, Ходзё победил.
Союз его противников распался, позиции Ходзё в провинции Канто резко укрепились. Ходзё Удзиясу также участвовал в осаде Одавары в 1560 году, а также в осаде замка Эдо в 1563 году. Он также вел активную политическую борьбу, заключая выгодные браки и привлекая на свою сторону различных даймё. Удзиясу поднял власть клана Одавара Ходзё на невиданную высоту.
Он умер в 1570 году в результате продолжительной болезни, оставив после себя семерых сыновей.
